AD是一种在老年群体中较为常见的神经退行性疾病,其确切的病理机制尚未完全明了。目前普遍认为AD的主要特征为β-淀粉样蛋白在大脑皮层和海马区形成的老年斑和神经纤维缠结,这些变化导致了局部神经元的丢失。此外,β-淀粉样蛋白的聚集和斑块沉积、tau蛋白的过度磷酸化、神经血管功能障碍、细胞周期的异常、炎症、氧化应激和线粒体功能障碍等因素在AD的发展中扮演着关键角色。有趣的是, AST具备穿透哺乳动物血脑屏障的能力,从而增强大脑的抗氧化防护。

AST通过多种机制展现了其对抗AD的潜力。它能降低Caspase-3酶的活性,减少Bax蛋白和NF-KB的激活,从而缓解IL- 1β和TNF-a引起的大脑损伤。同时, AST通过减轻线粒体氧化应激,激活T细胞核因子,以及增加RyR2基因表达,有效对抗β-淀粉样蛋白对海马原代细胞的伤害。此外,它还可以通过限制钙离子的流入,降低细胞毒性,保护大脑细胞。因此, AST成为治疗AD及其他神经退行性疾病的有力候选物质。

血浆中谷胱甘肽含量与AD患者的认知功能衰退程度存在显著关联。天冬氨酸能防护L谷氨酸弓|起的PC12细胞死亡,这一保护作用主要通过调节Bax/BcI2信号通路实现[13] ,表明其具备预防或修复神经元疾病的潜力。此外,向双转基因小鼠投喂AST及其衍生物二十二碳六烯酸酰化AST二酯(docosahexaenoic acid acylated AST diester,AST-DHA)的实验,展现了AST-DHA作为潜在AD治疗药物的可能性;通过径向八臂迷宫实验、水迷宫实验、β淀粉样蛋白浓度测定及蛋白质印迹分析,观察到小鼠的认知功能明显改善。

AST通过降低氧化应激减轻了脑缺血相关损伤,并激活抗氧化酶血红素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO- 1)的表达,保护神经母细胞瘤细胞免遭β-淀粉样蛋白引起的氧化性细胞死亡。这些发现进一步证实 了AST在防治AD及其他神经系统疾病中的潜在价值。

PD是继AD之后,全球第二大常见的神经退行性疾病,其发病与年龄显著相关,全球患病率为0.1% ~ 0.2% ,而80岁以上人群上升至3%。该病的典型病理特征包括中脑内多巴胺能神经元的大量丢失和a-突触核蛋白(又称路易小体)的异常聚集,这些变化不仅导致了运动功能的显著障碍,还弓发了多种非运动性症状,如认知障碍和情绪问题,这些症状反映了非多巴胺能通路的损伤。

在PD的发病机制中,氧化应激和神经炎症扮演着关键角色[17] ,因此寻找能够抑制关键分子通路,从而阻断疾病进展的策略成为研究的重要方向。在这一背景下, AST作为一-种具有多重靶点的潜在药物发挥了显著效果,特别是在同型半胱氨酸诱导的大鼠海马区神经毒性和细胞凋亡模型中, AST有效调节了活性氧(reactive oxygen species,ROS)介导的氧化损伤和线粒体功能障碍,并抑制了PI3K/AKT和MAPK等关键信号通路的激活,表明AST具有治疗PD等神经退行性疾病的潜能。在1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢 吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导PD的实验型中,比较了老年小鼠和幼龄小鼠质多巴胺能神经元的反应,结果表明, AST能保护幼龄小鼠的黑质多巴胺能神经元免受MPTP的损害，但对老年小鼠中黑质酪氨酸羟化酶的失活没有保护作用。因此,衰老可能是开发新的PD治疗方法时需要考虑的一个关键因素。

在另一项研究中, AST能减缓1 -甲基-4苯基吡啶离子(1-methyl-4- phenylpyridinium ion,MPP + )诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中ROS的生成,这一效果可能与a-突触核蛋白水平的降低、半胱氨酸天冬氨酸氦基转移酶-3的改变以及Bax/Bcl2比值的减少有关,同时还观察到超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和酪氨酸羟基酶水平的升高。此外, 研究表明, AST通过其抗氧化作用和对线粒体的保护能力,有效抑制了6羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)或DHA过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞凋亡E、细胞内ROS产生和线粒体功能障碍。AST还通过阻断p38MAPK的磷酸化、降低Caspase3/9的活性以及减少聚ADP核糖聚合酶的聚集来抑制由6-0HDA引起的细胞凋亡和线粒体功能障碍。

脑和脊髓损伤是中枢神经系统中最常见的损伤类型,全球每年都有数百万人遭受此类伤害。损伤过程包括原发性损伤和继发性损伤，后者涉及炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多个复杂机制,导致血脑屏障功能障碍、进一步的水肿和神经细胞损害。

在脑损伤研究中, AST能有效减轻脑水肿、血脑屏障的损坏以及Caspase-3相关的细胞凋亡,尤其是在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)模型中，其神经保护作用主要 归因于强大的抗氧化能力,包括在啮齿类动物模型中减少丙二醛水平,提高谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的活性。体内研究[26也发现 , AST能显著阻止过氧化氢诱导的细胞凋亡，改善神经功能障碍并减小梗死体积。此外, AST通过上调SH-SY5Y细胞中HO-1、热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)32和Hsp90的表达,对抗氧糖剥夺引起的氧化应激，进一步证实了其在中枢神经系统损伤中的神经保护作用。AST改善血脑屏障功能紊乱、脑水肿和细胞凋亡等27。通过降低SAH后大鼠前额叶皮质中Caspase-3、Bax/Bcl2比值及 细胞色素C的水平, AST改善了线粒体膜电位、脑血管痉挛和与线粒体相关的神经元凋亡。研究表明, AST能通过抑制Toll样受体4信号通路、增加Sirtuin 1和随后的炎症反应来预防SAH损伤,进一步揭示了 炎症在中枢神经系统损伤中的重要作用。在SAH大鼠模型中, AST下调基质金属蛋白酶9的表达,这与抑制中性粒细胞和小胶质细胞的浸润以及降低TNF-a和IL-1B的表达有关。

近期研究成果进一步阐释了Na */K */CI共转运体(Na+- K+-CIrcotransporter.NKCCs)和水通道蛋白(aquaporin,AQPs)在创伤性脑损伤弓|发的脑水肿中发挥的关键作用。AST被发现能降低小鼠脑组织中的AQP4和NKCC1水平,从而减轻脑水肿。研究显示, AST通过调节NF _KB信号通路来降低NKCC1的表达,进而抑制炎症因子的产生,保护星形胶质细胞免受伤害。在脊髓损伤的大鼠模型研究中, AST能有效降低n-甲基d-天冬氨酸受体亚基2B(n-methyl-d- aspartate receptor subunit 2B,NR2B)、TNF-a和磷酸化p38MAPK的表达,保护大鼠脊髓压迫模型中的组织和神经元免遭损害,并显著改善感觉运动功能。此外,脊髓损伤后, AST能适当调整p-AKT/AKT和p-ERK/ERK的蛋白表达水平,进一步强调 了其在促进脊髓损伤修复中的潜在神经保护作用。

癫痫也是神经系统疾病中的一员,其核心特征为中枢神经系统突发性异常过度放电。研究表明,孕期母体的癫痫病史与子代出现脑损伤和认知缺陷的风险增加有着密切关联。在这一过程中,氧化应激扮演了重要角色,通过减少ROS的生成,可能对抗癫痫并减轻炎症反应,进而将癫痫的复发和(或)加重降至最低水平。

研究发现, AST能有效改善孕鼠在妊娠期癫痫发作引起的新生大鼠海马神经元损伤。出生前给予AST ,可显著减轻仔鼠的海马神经元损伤,降低氧化应激水平,并促进cAMP反应元件结合蛋白(CAMP response element binding protein,CREB)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达。因此, AST在改善癫痫母体胎盘的缺血性损伤方面展现出了潜在的效用,为癫痫产妇的子代脑损伤的预防提供新的希望。

众所周知,高血糖状况易对海马区和大脑皮层的神经元造成损伤,进而严重影响空间学习和记忆能力。AST具有降低血糖、抗氧化和抗细胞凋亡的多重功效,能有效改善DE引发的认知功能障碍。然而, AST缓解DE导致的认知障碍及其作用机制尚不明确。

通过使用链脲佐菌素(STZ,150 mg/kg)诱发ICR小鼠的DE模型,研究了AST对DE小鼠认知功能的影响及其潜在机制。结果显示,在Morris水迷宫测试中, AST显著减短了小鼠的潜伏期,并增加了小鼠在目标象限内的游泳距离和停留时间。同时, AST治疗后,海马区CA3区和额叶皮质的神经元存活率显著提高。R.MATTEI等[38]通过免疫印迹法检测大鼠海马区和额叶皮质中的NF-KB p65的核内转移及TNF-a的表达,结果显示, AST可能通过抑制NF-KB的活化和减少TNF- a的表达来保护神经元免受炎症的损害,从而有效改善认知功能。因此, AST对于糖尿病所致的认知障碍展现了显著的神经保护作用,其作用机制涉及减轻海马区和额叶皮质的细胞炎症反应及细胞死亡。AST的神经保护特性为治疗DE提供了一种可能的治疗策略。

目前, AST已在欧美、日本及东南亚多个国家的生物医学领域与科学研究领域得到广泛应用。然而在我国,除科学研究领域和医疗保健领域外,对其知之甚少。可能原因:首先, AST的生物利用度还较低,仅有一部分能被肠道细胞所吸收。其欺, AST在水溶液中的分散性和溶解性较差,易受光照、 氧化和热应力的影响而降解,提取高纯度和高质量的AST成为研究的重点和难点。最后,虽然AST在体外展现出显著的神经保护特性,但因缺乏针对中枢神经的有效递送系统,还未能充分发挥其潜在的效应,同时也限制了其在生物医学和药物开发领域的应用。

为进一步扩展AST的应用领域和提高其效用,当前的研究焦点包括利用纳米技术、脂质包裹体以及乳化技术等药物输送系统,以增强AST的稳定性、提高其在水环境中的溶解度,并实现对特定组织或器官的靶向传输,特别是中枢神经系统。通过这些高效的输送平台,可以优化AST的生物活性，使其在防治神经退行性疾病、抗炎以及抗氧化应用中发挥更大的潜力。这不仅促进了自然产物临床效能方面的新进展，也展现了现代医疗保健领域利用天然资源应对健康挑战的新趋势。