炎症是身体对各种伤害和病原体的宿主防御反应，可以清除宿主有机体中的受损细胞和病原体，保护身体健康。然而，过度的炎症可能在清除病原体的同时损伤正常组织细胞，进而引发众多炎症性疾病，对人类健康产生不利影响。藻蓝蛋白是从藻类中提取的活性物质；它具有出色的抗氧化和抗炎活性，能有效抑制由炎症引起的各种疾病。本综述系统总结了藻蓝蛋白针对肺部、肝脏、心血管和脑血管系统的各种炎症性疾病的近期应用。此外，还回顾了藻蓝蛋白可能的抗炎作用途径，以探讨其抗炎机制。最后，基于现有研究，提出藻蓝蛋白中的藻蓝胆素作为胆红素的类似物，通过体内诱导血红素氧合酶1来抑制炎症。

炎症是免疫系统对内部或外部损伤和感染的动态反馈。它更像是体内发送给免疫系统的一种化学信号，以促进受损组织的恢复和修复，清除老化和病变细胞，并保护自身免受病毒和细菌的外来侵害。许多因素可能诱发炎症。例如，组织中活性氧种类(ROS)的浓度增加、细胞凋亡增加或细菌侵入都可以刺激免疫细胞分泌炎症因子并触发炎症反应。当发生炎症时，受累组织的血流增加，血管的通透性增加，免疫细胞（如白细胞或巨噬细胞）通过血管被激活至受伤部位，并释放炎症因子。这种反应通过清除受损组织和病原体有利于身体健康。然而，当这一过程失控时，它可能会对正常组织造成伤害，并引发其他严重疾病。然而，与炎症相关的信号通路复杂。为了便于理解，我们根据它们与炎症的相关性，将炎症通路分为直接通路（如Toll样受体(TLR)、核因子kappa-B (NF-κB)通路）和间接通路（如氧化和凋亡通路）。在这些信号通路中，Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)-NF-E2相关因子2 (Nrf2)通路中的HO-1基因引起了我们的兴趣。该基因编码血红素氧合酶-1（HO-1），一种可诱导的酶，能将血红素分解为胆绿素，发挥抗氧化作用。同时，对HO-1的研究表明，它具有抗氧化和抗炎活性，使得HO-1成为炎症治疗的重要靶标。

藻类自古以来就作为食用食品和传统中药来源被广泛食用。早在公元284-364年，中国古代医学大师葛洪发现了一种蓝藻并命名为葛仙米（Nostoc sphaeroides）。由于葛仙米（葛仙米）营养丰富、口感美味，受到大多数人的欢迎。同时，葛仙米富含维生素、藻蓝蛋白和其他物质，可以在调节免疫和抗炎方面发挥作用。螺旋藻(Spirulina platensis)，像葛仙米一样，属于蓝藻门，是振藻科的低级原核单细胞藻类。它原产于墨西哥和非洲的碱性湖泊。近年来引入中国后，成为具有医疗功能的传统中药食品补充剂。像其他藻类一样，包括Lyngbya、Trichodesmium、Porphyra等，螺旋藻被记录在《中国海洋药材》一书中，其药用性质被描述为“甜、咸、凉”，能增强脾胃功能、降低血脂、缓解癌症放疗和化疗的副作用。同时，螺旋藻营养丰富。除了丰富的维生素、叶绿素和不饱和脂肪酸外，还富含蛋白质，包括特有的光合色素蛋白藻蓝蛋白。藻蓝蛋白不仅进行光合作用，还具有许多生理功能，如抗氧化和抗炎作用。此外，螺旋藻的培养简单，已实现大规模工业生产。因此，螺旋藻有望成为食品和药品工业的新星。

藻蓝蛋白是一种水溶性的光合色素蛋白，来源于蓝藻、红藻和某些隐藻。该蛋白由α和β亚单位组成，与藻蓝胆素(PCB)结合。根据不同的光谱性质，PC可以分为R-PC和C-PC。目前，工业化的藻蓝蛋白产品主要从螺旋藻中提取，因此本文中提到的PC主要是C-PC。目前对R-PC的研究相对较少，只有少数研究报道了其抗过敏、抗炎和缓解过敏性气道炎症的活动。在最新的研究中，类似胆红素(BR)的四吡咯结构被认为在调节体内免疫细胞的活性和减少炎症反应中发挥抗炎作用。此外，四吡咯结构的藻胆素还被报道具有广谱抑制COVID-19的特性。与藻蓝蛋白结合的PCB具有四吡咯结构，这使得PCB能够获得与BR类似的抗氧化和抗炎活性。早期对PC的抗炎研究可以追溯到1998年，当时Romay等人发现PC可以抑制肝微粒体脂质过氧化、小鼠足掌炎症和由葡萄糖氧化酶诱导的水肿。后来，Romay等人在不同的炎症模型中观察到PC的显著抗炎效果，其中可以有效减少组织胺的释放并降低髓过氧化物酶和前列腺素E-2的水平。最近的研究全面揭示了PC的抗炎活性，并发现PC能够作用于NF-κB、TLR和PI3K/Akt/mTOR通路，从而直接抑制炎症。此外，PC还能显著上调Nrf2的表达，通过抗氧化效应间接抑制组织炎症反应。

目前，尽管已有足够的研究探讨PC在各种炎症疾病模型中的应用，其可能的靶点仍不清楚。根据PC在不同炎症疾病中的作用和信号通路的总结，本文提出了PC的可能抗炎靶点，以便于PC的精确应用。

肠道不仅是营养物质摄取和利用的场所，也是阻止病原体和毒素等有害物质进入体内的先天性屏障。由于长期暴露于病原体和毒素的刺激，肠道已成为炎症的主要部位，炎症后肠道屏障的异常与多种疾病的发展密切相关。PC主要通过口服在胃肠道内被消化，因此其抗炎活性也可以在肠道内发挥作用，激活抗炎效应。因此，研究肠道炎症的发病机制将有助于深入研究藻蓝蛋白的抗炎机制。

长期以来，炎症性肠病（IBD）一直被认为是由自身遗传、外部环境和其他因素共同引起的一种肠道炎症。Lu等人在2020年利用辐射诱导的急性肠损伤模型对小鼠进行研究，探讨PC在预防肠道炎症中的机制。结果显示，PC预处理（每公斤体重50毫克）显著改善了12 Gy X射线辐射引起的放射性肠损伤。同时，PC还能调节肠道菌群中有益和有害细菌的组成，从而降低脂多糖（LPS）水平，抑制TLR4-Myd88-NF-κB通路，保护肠道免受过度辐射引起的损伤。此外，Zhu等人研究了由4.0%（w/V）葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。结果显示，每日摄入150毫克/公斤体重的硒强化PC（Se-PC）能有效抑制DSS诱导的结肠炎，Se-PC的补充能缓解患有结肠炎的小鼠的体重下降和血性腹泻。Se-PC的这种活性被认为能够减少肠道中炎症因子的释放，抑制NF-κB的表达，从而激活巨噬细胞。

心血管疾病是严重威胁人类健康的疾病。该疾病具有高发病率、致残率和死亡率，已成为人类的主要杀手。动脉粥样硬化是心血管疾病中最具代表性的疾病，已被确认与炎症和氧化损伤有关。下面讨论藻蓝蛋白在动脉粥样硬化中的作用。

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性疾病，包括脂质和免疫细胞在动脉壁上的积聚。除了激活促炎症信号通路外，AS还通过进一步表达细胞因子和氧化应激而诱发。Strasky等人在2013年研究了PCB如何预防AS的发生，他们发现PCB的四吡咯结构可以模拟血红素代谢途径的产物以保护动脉粥样硬化。与对照组相比，处理200 mM PCB的内皮细胞中HO-1的表达增加了51%，HO-1活性增加了161%。在体内实验中，通过直接喂食螺旋藻，Strasky等人发现，表达HO-1的部位与巨噬细胞聚集区重叠。与对照组相比，喂食螺旋藻的小鼠主动脉中HO-1的表达增加了27%，脾脏中HO-1启动子的活性增加了1.6倍。量化立体学分析显示，摄入螺旋藻延缓了动脉粥样硬化的进展，喂食螺旋藻的小鼠中动脉粥样硬化的大小比对照组减少了约12%。

HO-1和胆红素都可以有效抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的内皮功能障碍标志物的上调，例如E-选择素。PCB中的藻蓝蛋白结合具有类似于胆红素的线性四吡咯结构，因此它可能在功能上与胆红素相似，具有抗氧化和抗炎作用。Strasky等人[33]的研究结果显示，PCB可以发挥类似于胆红素的作用，诱导HO-1表达以对抗动脉粥样硬化。

作为人体最大的腺体，肝脏含有大量活跃的代谢酶。丰富的血液供应和独特的结构使得肝脏的代谢功能非常活跃。它在碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素及其他物质的代谢中扮演着关键角色，同时也是药物代谢的重要器官。因此，肝脏是最容易受损的器官之一。

2.3.1. 酒精性肝病

酒精性肝病（ALD）被认为是长期酗酒的结果，是世界上的致命疾病之一。每年全球都有数百万ALD患者，10%的总死亡与ALD有关。当酒精进入人体后，首先在肝脏中被代谢，然后通过胃肠道吸收。一方面，肝脏中的酒精可以引起氧化应激和肝组织细胞的凋亡，间接诱导肝组织的炎症。另一方面，酒精可以直接诱导肝脏中的库普弗细胞激活并分泌炎症因子，导致肝组织发炎。在目前已建立的ALD模型中，慢性酒精摄入诱导氧化应激和内毒素敏化，从而激活D14/TLR4通路和下游信号，介导炎症因子的表达。

夏等人通过给KM小鼠喂食30%的乙醇来诱导ALD的症状，并研究了PC的预防效果。他们发现PC可以降低血液中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。与对照组相比，模型组的血清ALT和AST水平分别增加了113.6%和96.72%。与酒精性肝病小鼠相比，不同剂量的PC可以降低ALT和AST水平。其中，400 mg/kg的高剂量组抑制效果最好，ALT抑制率为36.50%，AST抑制率为28.00%。

PC还可以通过提高机体免疫力来抑制酒精诱导的亚急性肝细胞损伤。与模型相比，PC可以显著提高血清中CD3+T和CD4+T细胞的活性，并增加T细胞的增殖率。经过PC干预后，肝损伤小鼠的T细胞增殖以及CD3+和CD4+T细胞显著增加，400 mg/kg的高剂量PC的干预效果最佳。

2.3.2. 辐射引起的肝病

辐射引起的肝病（RILD）是放射治疗（RT）的一种严重并发症。当肝脏受到辐射后，组织中的库普弗细胞、肝星状细胞、巨噬细胞和成纤维细胞会释放大量的细胞因子（肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β等），参与RILD的早期炎症过程，并刺激成纤维细胞向肌纤维细胞的分化，最终导致放射性肝纤维化的形成。

刘等人在2020年使用200 mg/kg的PC喂食X射线照射后的肝损伤小鼠，发现PC干预可以降低肝组织中的ROS含量。其中，PC干预的效果优于预防，并且基本恢复正常。经过X射线照射后，小鼠肝脏的ROS含量增加，而超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）mRNA的表达降低。SOD仅为对照组的25%，而GSH-Px为60%。PC的预防和干预都能恢复过氧化物酶的表达至正常水平，并发挥抗氧化作用。结果表明，PC可以通过上调肝组织中的Nrf2和HO-1的含量，激活Nrf2信号通路。

以上结果证实，PC可以通过减少氧化应激来减轻辐射造成的组织损伤。在正常情况下，Keap1与Nrf2结合，导致Nrf2的泛素化和降解。因此，在没有外部刺激的情况下，Nrf2通常在细胞中保持低浓度。当体内存在如氧化应激等刺激时，Keap1被抑制，导致Nrf2在细胞中持续积累。此外，在靶基因的启动子中，Nrf2能够结合到染色体上的AU-rich元素（ARE），导致SOD、GSH-Px等细胞防御基因的转录诱导。作为身体的重要保护系统，Keap1-Nrf2路径广泛参与氧化应激对身体的损伤，而PC可以触发该路径的激活，减少放射性肝损伤的危害。

肺负责动物体与环境之间的气体交换。肺部的氧气分压远高于其他器官。由于肺部经常暴露在氧化物中，如香烟烟雾、灰尘和汽车尾气等，它是最容易受到外部刺激的器官，这反过来可能导致肺组织的炎症和肺实质的损伤。因此，了解肺炎症性疾病的原因有助于我们更准确地使用藻蓝蛋白进行干预。

2.4.1. 急性肺损伤

急性肺损伤（ALI）是一种临床上的急症，其特征是肺部扩散功能障碍，死亡率高。虽然ALI的确切机制尚不清楚，但通常认为ALI是由促炎介质介导的不受控制的炎症反应。

已有研究表明，藻蓝蛋白能通过抗氧化和抗炎作用改善急性肺损伤。2014年，张等人建立了基于盲肠结扎和穿孔的脓毒症ALI模型，并研究了PC对ALI的缓解作用。与对照组相比，ALI小鼠支气管肺泡灌洗液中的TNF-α含量从12增加到428 pg/mL，白细胞介素(IL)−1β和IL-6从2.46和3.18 pg/mL分别增加到84.28和81.15 pg/mL。在PC（60 mg/kg）干预后，IL-6、IL-1β和TNF-α分别降至24.34、25.27和137.00 pg/mL，HO-1的表达也增加了。

此外，钴（Co）原卟啉可以上调HO-1基因表达，并与PC合作降低炎症因子的含量，而HO-1抑制剂锌（Zn）原卟啉可以增加炎症因子的水平。结果表明，PC可能通过上调HO-1的表达，促进机体对抗氧化和炎症的能力，从而减少由脓毒症引起的急性肺损伤。

2.4.2. 肺纤维化

作为一种间质性肺病，肺纤维化（PF）常伴随肺组织的瘢痕化，损伤肺泡结构，损害肺气体交换功能，最终导致患者呼吸衰竭。

起初，科学家使用有机农药百草枯（PQ）诱导大鼠肺纤维化，以研究PC对PQ诱导的肺纤维化的治疗效果。孙等人使用50 mg/kg的PQ诱导大鼠急性肺纤维化，然后每天用50 mg/kg的PC治疗肺纤维化，PC干预减少了TGF-β1的表达，从而减少了表达NF-κB和TNF-α的细胞数量。表达NF-κB的阳性细胞从6.69%降至5.01%，表达TNF-α的细胞从13.23%降至7.83%。

由于百草枯在2020年在中国完全禁用，使用百草枯模拟大鼠肺纤维化已不再适宜。因此，科学家选择广泛用于癌症治疗的亚叶莨素来模拟肺纤维化。2017年，李等人研究了亚叶莨素诱导的大鼠肺纤维化。通过免疫荧光和西方印迹法，在PC处理后，纤维化相关蛋白vimentin、表面活性相关蛋白C、成纤维细胞特异性蛋白和α平滑肌肌动蛋白的水平下降，其中TLR2途径起了重要作用。PC干预后，TLR2途径中关键基因的表达减少。同时，TRL2-/-小鼠受到的亚叶莨素损伤较少，但PC的效果也较弱。实验确认了TLR2-MyD88-NF-κB途径在PC减少炎症因子和抑制上皮-间充质转化以抑制肺纤维化过程中的关键作用。

此外，人们还使用X射线照射小鼠的肺部，以探索PC减轻肺部炎症的能力。一项研究显示，经X射线照射后，小鼠肺部的TNF-α和IL-6浓度显著增加，分别达到350和85 μg/g prot，PC在照射前或后使用。PC在转录和翻译水平上减少了TLR2、Myd88和NF-κB的合成，并减少了炎症因子的释放，进一步验证了TLR2-NF-κB途径在PC抗炎和抗肺纤维化中的作用。

诸如中风、阿尔茨海默病、缺血性脑损伤等脑部疾病一直是全球人类健康的关注点。脑部疾病通常被认为是由于脑神经网络的稳态破坏，进而导致神经细胞的异常代谢和凋亡。这些过程通常与炎症损伤有关。藻蓝蛋白的抗氧化和抗炎作用可以减轻神经元的氧化应激反应，减少炎症和调节免疫，从而在一定程度上减轻脑部疾病造成的损伤。

2.5.1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种伴有严重认知障碍的神经系统疾病。目前，AD尚无法治愈，脑部炎症和细胞凋亡是该疾病的常见症状。预防神经炎症和细胞凋亡的药物将有助于AD患者的治疗。

在阿尔茨海默病或帕金森病等疾病中，由α-突触核蛋白（αS）和淀粉样β蛋白（Aβ）错误折叠和聚集介导的纤维形成是一个重要标志。刘等人发现，PC能有效抑制A53TαS淀粉样体的形成，其作用比例为5:1。此外，分子相互作用研究发现，抑制纤维形成的机制可能与PC与αS之间不稳定的相互作用有关。

Agrawal用3毫克/千克的链脲佐菌素（STZ）诱导大鼠AD，并研究了PC对AD模型中认知功能改善的影响。STZ诱导导致胆碱酯酶和BAX活性增加，以及B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性下降。此外，还观察到胰岛素信号功能异常和PI3K及AKT基因表达减少。PC处理显著阻止了链脲佐菌素诱导的海马胆碱酯酶和BAX活性增加以及BCL-2和ChAT水平的增加。神经炎症显著减少，脑源性神经营养因子（BDNF）和类胰岛素生长因子-1（IGF-1）的水平被上调。此外，PC还可以通过增加胰岛素受体底物-1（IRS-1）、PI3K和AKT基因的表达来缓解胰岛素信号功能异常，最终对AD起到抑制作用。（表1）。

2.5.2. 缺血性脑损伤

脑梗塞是一种急性疾病，影响血液通过大脑的循环，导致神经功能受损。在脑梗塞后，多种机制参与缺血性脑损伤，包括细胞稳态失衡、细胞内钙水平升高、ROS介导的毒性、血脑屏障破坏和白细胞浸润等。炎症反应是缺血性损伤的重要组成部分。

Pavon-Fuentes等人研究了PCB对内皮素-1诱导的大鼠局部脑缺血的保护作用。通过腹腔注射50、100和200 μg/kg PCB，通过免疫电镜检测脑髓磷脂基本蛋白（MBP）和CNPase的表达。结果显示，PCB可以改善PC12细胞的缺血损伤。与模型组相比，PCB干预显著减少了缺血大鼠的脑梗死体积，并保留了存活的皮层神经元。此外，PCB恢复了缺血大鼠MBP和CNPase的表达水平。值得注意的是，PCB可以促进HO-1表达，而HO-1是血红素分解途径中负责胆红素生成的关键酶；它有利于内皮细胞的表型保护。因此，PCB有潜力保护血脑屏障。

Marin-Prida研究了PCB对H2O2和谷氨酸诱导的PC12细胞损伤的保护。通过MTT方法评估，5 μM或10 μM PCB处理可以预防H2O2和谷氨酸诱导的PC12细胞损伤，并调控190个基因（93个上调，97个下调）。此外，PCB调节的19个基因主要与有害的促炎环境相关。PCB处理后，双侧颈总动脉闭塞（BCCAo）组中干扰素（IFN）-γ、IL-6和IL-17A的升高显著降低，而Mal、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶、Bcl-2a1和Baiap2基因的合成增加。此外，PCB下调了纹状体和血清中的细胞因子水平，诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，减轻了BCCAo诱导的氧化应激，并保护免受缺血性脑损伤。

目前，藻蓝蛋白在炎症相关疾病中的临床应用并不多，大多数研究基于螺旋藻及其提取物。到目前为止，已知的临床试验共有4项，其中3项已在文章中报道，另一项由法国公司进行，仅在互联网上报道。

2013年，Jaideep Mahendra等人报道了螺旋藻凝胶治疗慢性牙周炎的临床效果。该研究选取了64名前下颌探针口袋深度（PPD）≥5毫米的患者，用刮治和根面平整（SRP）和螺旋藻凝胶治疗，或仅用SRP治疗。结果显示，使用螺旋藻凝胶的患者在治疗120天后PPD和临床附着水平显著改善。作者认为，这与螺旋藻中的C-PC的抗炎活性有关。螺旋藻可以抑制由ROS激活的各种炎症因子的释放，并促进伤口愈合。

2015年，Santosh Patil等人将螺旋藻应用于治疗口腔黏膜下纤维化（OSMF）。OSMF被认为与口腔炎症有关，并且是癌症的前兆。该研究选取了42名OSMF患者，将其分为两组，分别用螺旋藻（每天500毫克）和芦荟（每天5毫克）治疗。结果显示，与芦荟组相比，使用螺旋藻治疗的患者在口腔开口度、口腔溃疡、侵蚀等方面有显著改善，显示了螺旋藻在治疗OSMF中的应用前景。

2019年，螺旋藻被用于辅助化疗以提高肿瘤患者的免疫功能。Ge等人增加了螺旋藻的摄入量，每次100毫克，每天3次，在常规化疗的前两个周期内服用螺旋藻。经过四轮化疗治疗后，螺旋藻治疗组的IgM水平和CD8+ T细胞数量增加，而对照组则显示出下降。这表明螺旋藻能够减轻恶性肿瘤化疗后的骨髓抑制并改善患者的免疫功能。

此外，法国公司AlgoSource在2022年宣布将对其PHYCOCARE®产品进行胃肠道癌症的临床试验。PHYCOCARE®是一种浓缩的螺旋藻生物活性液体提取物。该研究将包括110名18岁及以上的男性和女性胃肠道癌症患者，包括食管癌、结直肠癌或胰腺癌患者，他们接受奥沙利铂化疗。到目前为止，这项临床研究还没有发表相关论文。

直接抗炎效应指通过直接的炎症途径抑制组织炎症。与藻蓝蛋白抗炎相关的信号途径主要包括TLR和NF-κB途径。

3.1.1 TLR途径

TLR是一类跨膜蛋白受体，能识别并结合不同分子，激活其介导的信号转导途径，并诱导免疫因子的表达。像天然标记一样，TLR的表达被认为仅限于免疫细胞。然而，越来越多的证据表明TLR的表达更为多样化，几乎所有细胞系都有表达，包括上皮细胞、内皮细胞、神经细胞等，这对炎症的组织特异性至关重要。

藻蓝蛋白的活性被认为与TLR途径相关。TLR2通过p38 NF-κB和细胞外调节蛋白激酶（ERK）-AP-1途径介导促炎症细胞因子的分泌。李等人发现藻蓝蛋白能缓解野生型小鼠由博莱霉素诱导的炎症，但对TLR-/-小鼠的炎症无显著效果，表明TLR2途径参与藻蓝蛋白的抗炎功能。此外，刘等人发现藻蓝蛋白预处理能阻断TLR2/NF-κB途径，降低IL-6和TNF-α的水平。

藻蓝蛋白对TLR4的影响与TLR2类似，也通过阻断TLR4介导的NF-κB途径减少炎症因子的表达。

3.1.2 NF-κB途径

核因子kappa-B（NF-κB）是一种常见的蛋白复合体。目前发现NF-κB可以通过一长串目标控制一个复杂的信号网络，从而影响不同的细胞。目前已知各种刺激，包括炎症因子、细菌或病毒都可以激活NF-κB途径，从而介导抗凋亡、细胞黏附、应激反应、炎症和免疫反应。同时，作为位于TLR途径下游的转录因子，NF-κB可以通过TLR途径调节免疫和炎症相关因子。考虑到NF-κB途径也可以直接被TLR以外的因子（如IL-1、TNF-α等）激活，我们将单独讨论NF-κB途径。

关于藻蓝蛋白抑制NF-κB途径的研究相对较多。一项关于藻蓝蛋白治疗肺纤维化的研究显示，藻蓝蛋白可以抑制肺纤维化并通过TGF-β/NF-κB途径降低组织炎症水平。Alzokaky等人在2020年的一项研究表明，藻蓝蛋白预处理能显著降低通过抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）/NF-κB、氧化标志物、IL-1β、TNF-α和溃疡指数值来保护胃溃疡的高迁移率族蛋白（HMGB1）的表达。

除了疾病模型外，藻蓝蛋白还可以作用于免疫细胞，特别是巨噬细胞。Hao等人显示，藻蓝蛋白能通过阻止NF-κB的活性并减少组织炎症反应来减少LPS诱导的巨噬细胞中炎症因子的表达。朱对抗炎性肠病的Se-PC进行了研究，确认Se-PC抑制了NF-κB的核内转移，减少了促炎细胞因子的转录，并抑制了巨噬细胞的激活和炎性肠病的炎症。

炎症反应的调节是一个复杂的问题。除了直接炎症途径外，它还与氧化和凋亡等途径密切相关。因此，间接抗炎效应意味着通过作用于氧化和凋亡等信号途径来间接抑制炎症的发展，从而减少和恢复组织炎症。

Keap1-Nrf2通路

氧化损伤是引发炎症发展的一个重要因素。最常见的组织炎症积聚是由氧化损伤引起的。因此，氧化途径可以间接影响炎症反应。研究报告显示，脂多糖（LPS）可以诱导巨噬细胞分泌TGF-β1，升高的TGF-β1作用于TGF-β受体，并进一步增强细胞中的活性氧（ROS）表达。由于NF-κB途径在组织中的高水平ROS激活，免疫细胞加速分泌炎症因子，导致组织中的炎症增加。PC具有良好的抗氧化效果，其抗炎活性也被认为与其抗氧化效果相关。

Keap1-Nrf2-ARE通路是调节身体氧化和炎症状态的重要途径之一。作为一个红氧敏感的转录因子，Nrf2可以调节细胞内自由基清除剂的表达。当发生氧化应激时，Nrf2被激活，相应地激活Keap1-Nrf2-ARE通路，调节下游靶基因如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）、GSH-Px等的转录和表达，保护细胞和组织免受氧化应激损伤。

刘等人研究了X射线诱导的肝损伤，并显示PC诱导可以激活小鼠的Nrf2信号通路，减少X射线诱导的氧化应激损伤。金在2018年发现PC可以通过蛋白激酶C（PKC）α/βII-Nrf2/HO-1通路介导HO-1的合成，抑制UV诱导的原代皮肤细胞凋亡。甲基乙二醛是糖尿病患者体内常积累的一种活性二羧酸化合物，可对身体产生有害影响。高等人发现PC可以激活Nrf2和抗氧化酶HO-1，防止甲基乙二醛诱导的胰岛素α细胞INS-1中的线粒体依赖性凋亡。

此外，冈本等人通过给小鼠喂食添加螺旋藻的饮食，发现之后小鼠视网膜中HO-1和Nrf2的表达增加，ROS水平下降，保护小鼠视网膜免受光诱导损伤。在对新生大鼠脑炎症的研究中，Patil等人发现给哺乳母亲喂食富含螺旋藻的饮食可以有效减少新生大鼠的神经炎症，并增加大脑皮层中Nrf2的表达。

凋亡途径

凋亡是一种重要的程序性细胞死亡过程，对于身体消除不需要的细胞和维持正常生理功能至关重要。凋亡对器官和组织的生长发育、免疫、代谢和异常细胞的清除都非常重要。作为促进凋亡的蛋白酶，caspase是凋亡机制网络的核心部分。其中，caspase-3是凋亡的最关键执行者，可以作用于DNA-PK、PKC、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）等底物。在炎症过程中，组织细胞的凋亡频繁发生。当凋亡信号通路的表达受到抑制时，可以减轻炎症引起的组织损伤。

梁等人发现，在PC干预后，肺部的促凋亡蛋白caspase-3减少，抗凋亡蛋白Bcl-2增加，从而减轻了LPS诱导的肺部炎症。金等人也显示，PC可以保护UVB诱导的细胞凋亡，降低p53和Bax的表达，以及抑制caspase-3。因此，PC能够激活caspase信号通路，抑制caspase-3的激活，增加抗凋亡蛋白Bcl-2等的表达，减轻组织中炎症引起的细胞凋亡。

在一系列关于藻蓝蛋白抗炎活性的研究中，我们发现了一个有趣的问题：藻蓝胆素的代谢产物藻蓝胆红素(PCR)与胆红素的结构非常相似。众多研究已验证胆红素的生理活性，即胆红素通过其结构中两个丙酸基团的亲电加成，抑制Keap1与Nrf2的结合，使Nrf2能够转移到核中，促进下游HO-1的表达，而表达出的HO-1可作为抗氧化剂、抗炎剂调节免疫细胞活性，并抑制组织炎症。因此，我们推测PCR可能也通过Keap1-Nrf2-HO-1途径具有抗炎活性。换句话说，藻蓝蛋白的抗炎活性主要是由PCB引起的。

当螺旋藻或PC被作为食品或药物补充剂口服进入人体时，会在胃肠道被消化为氨基酸和小肽。PC中包裹的PCB不受蛋白酶的影响，因为它通过硫键与肽段连接，以PCB结合肽的形式存在。谢等人和李等人对小鼠肺纤维化的研究显示，PC能调节患有肺纤维化小鼠的肠道微生物组成，并减少由博莱霉素或辐射引起的小鼠肺纤维化。此外，在一项关于小鼠酒精性肝病的研究中，口服螺旋藻能调节肠道菌群，激活肠道免疫系统，并参与抑制小鼠肝脏炎症。这表明藻蓝蛋白在摄入后可以改变肠道微生物的组成，并通过肠-肺轴和肠-肝轴间接调节肺和肝的炎症。同时，被消化的小分子PCB结合肽通过小肠吸收入血。Strasky等人的研究结果显示，PCB可以模拟血红素分解途径的产物，保护动脉硬化，减少免疫细胞的招募，并减轻动脉硬化症状。

先前的研究表明，PCB在肝脏中代谢。由于PCB具有与胆绿素相似的线性四吡咯结构，它可以被胆绿素还原酶(BVR)识别并还原为胆红素结构类似物，即藻蓝胆红素(PCR)。然后，PCR与其他胆色素一起通过胆管排入小肠，在小肠中起到抗炎作用并抑制结肠炎的发展。随后，PCR通过小肠绒毛吸收入血，通过系统循环和肺循环输送到肺部，显示出抗炎作用并抑制肺炎、肺纤维化和肺损伤的发展。

HO-1是一种必需的酶，负责去除衰老血细胞产生的血红素。HO-1通过过氧化作用将血红素转化为胆绿素，然后由胆绿素还原酶还原为胆红素，以清除体内过量的血红素并维持体内的氧化还原平衡。同时，HO-1具有抗炎作用，能够调节各种免疫细胞，这与巨噬细胞的极化有关。HO-1可以诱导巨噬细胞从M1型转变为M2型，并将巨噬细胞转化为抗炎型。在体内，由血红素代谢形成的胆红素反过来可以诱导HO-1的表达，这是通过Keap1-Nrf2途径实现的。通常情况下，细胞中的Nrf2和Keap1是结合在一起的，Keap1阻止Nrf2进入核内。Joon等人的研究表明，胆红素通过其结构中的迈克尔反应受体(MRA)产生亲电反应，与Keap1中的巯基结合，抑制Keap1和Nrf2的结合，释放Nrf2，转移到核中，并结合到ARE上，作为下游HO-1基因表达的启动子。同时，胆红素中的C10双键被还原为单键，可以形成分子内氢键并增强其亲电能力。Joon等人比较了胆绿素与胆红素对Keap1的抑制作用。通过敲除BVR基因，他们发现缺乏BVR后，胆绿素诱导Nrf2的能力显著下调。因此，胆绿素需要在体内还原为胆红素才能有效诱导Nrf2的表达，尽管它含有与胆红素类似的亲电基团。PCR的结构与胆红素相似，具有两个丙酸基团和四吡咯环结构，C10的双键也由BVR还原为单键。因此，我们推测藻蓝蛋白的生理活性主要是由PCB引起的，PCB在体内代谢为PCR。PCR在诱导HO-1表达和减少组织炎症反应方面与胆红素起同样的作用。

以LPS诱导为例，我们认为LPS作用于CD14受体，诱导细胞TGF-β1的表达，过表达的TGF-β1作用于细胞上的TGF-β受体，增加细胞中ROS的含量；此外，LPS还可以作用于TLR4或TLR2。升高的ROS和与LPS结合的TLR4可以促进细胞中NF-κB的表达，并增加细胞内NO、IL-6、TNF-α或其他炎症因子的表达，导致细胞内炎症的发生。PCR的摄取可以诱导HO-1的合成，升高的HO-1主要通过不同方式抑制NF-κB的表达。首先，由于其优秀的抗氧化能力，HO-1可以有效降低细胞中ROS的表达，并直接阻断ROS引起的后续组织炎症。其次，HO-1可以直接降低NF-κB的表达，并减少组织炎症因子的释放。此外，HO-1可以诱导IL-10的表达，并在降低NF-κB的表达中发挥抗炎作用。如上所述，HO-1可以调节免疫细胞并诱导巨噬细胞的表型转变。转化的M2型巨噬细胞可以通过其抗炎作用降低NF-κB的磷酸化。

此外，PC的生物利用率也是一个非常有趣的问题。作为一种大分子蛋白质，PC在口服过程中可以在胃肠道分解为复杂的混合物，这影响了对其可用性的研究。因此，有必要根据PC的结构提出可能的小分子活性位点，并针对性地研究其生物利用率。如上所述，PCB可能成为PC生理活性研究的焦点。PCB或PCB肽具有确定的结构。通过口服途径进入体内后，它们不会降解为复杂的混合物，而是存在特定的产物。其存在可以在体内容易检测到。因此，后续研究可以更多地关注PCB在体内的活性和生物利用率，并加深对PC的研究和应用。

在这篇综述中，我们总结了藻蓝蛋白在不同疾病中的抗炎效果和途径，并提出了藻蓝蛋白在体内的吸收、代谢和作用机制。在我们构建的理论中，藻蓝蛋白通过其中含有的PCB诱导HO-1的表达，并发挥多种抗炎活性。在后续研究中，应更多关注PC是否可以在各种器官和血清的抗炎过程中增加HO-1的表达，以及是否可以在器官和血清中找到PCB。研究藻蓝蛋白的抗炎活性将促进藻蓝蛋白在医学领域新型抗炎药物的应用，并增加藻蓝蛋白的市场价值。