目前药物输送系统的常见缺点有药物溶解度差、有效作用时间短、生物利用度低等。而微藻生物相容性良好、成本低、表面积及活性表面大、具有趋光性、推进力高，成为近年来最具潜力的药物递送系统之一。
Shchelik 等利用二苯并环辛炔作为化学胶水，将万古霉素和莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii，绿藻中的一种）的表面进行共价连接，开发出一种新型药物递送系统。该载药系统在光照条件下可释放万古霉素，并与紫外线疗法协同治疗皮肤感染。Weibel 等利用微藻的上述特性设计了一种载药微泳器，应用表面化学将微米级聚苯乙烯珠附着于莱茵衣藻表面，借助微藻的内在趋光性引导其抵达目的部位，使用紫外线照射并控制药物释放。Akolpoglu 等使用壳聚糖包被的氧化铁纳米粒子修饰莱茵衣藻表面并构建载药微泳器，将带正电的壳聚糖复合物通过静电作用与带负电的莱茵衣藻细胞壁非共价结合，提高纳米粒子附着能力的同时保持其内在趋光性及移动能力，并用光裂解肽把化疗药物阿霉素连接到微泳器表面。体外细胞实验证明，载药微泳器在光刺激下可实现靶向 SK-BR-3 肿瘤细胞并被其有效摄取。
除了利用光控制微藻运动外，近来许多研究者致力于磁驱动，即在微藻表面修饰磁性微纳米颗粒，从而实现外部磁场作用下的定向移动。由于微藻比表面积较大，磁化硅藻可装载大量药物，且在磁场控制下实现靶向运输和药物缓释。Yasa 等将聚电解质功能化的直径为1 μm的磁性聚苯乙烯颗粒和莱茵衣藻共孵育，两者通过非共价相互作用结合形成生物混合微泳器，可在磁场作用下实现磁性微粒的靶向输送。Losic 等通过简单一步式静电自组装方法将多巴胺修饰的四氧化三铁磁性纳米颗粒附着于硅藻表面，并用吲哚美辛和庆大霉素分别验证其载药效果。
近年来，越来越多研究人员开始关注微藻在生物体内的应用。Zhong 等以螺旋藻（Spirulina platensis，蓝藻中的一种）为载体，实现阿霉素的靶向递送。带正电荷的阿霉素和带负电荷的螺旋藻表面通过非共价静电相互作用实现药物载荷，同时螺旋藻表面的水通道及孔道允许小分子药物进入从而进一步提高载药率。由于微藻为微米级大小且具有螺旋状外形，其载药系统易于被肺毛细血管捕获而被动靶向至肺部，在 4T1 乳腺癌肺转移小鼠模型中展现了出色的靶向治疗能力。此外，螺旋藻丰富的叶绿素使其具有荧光成像能力，可用于体内无创跟踪和实时监测。微藻独特的生物结构和运动能力为精准靶向给药系统的设计提供了新的思路，且微藻的活性表面可实现对小分子药物的高效负载，避免了化学合成的复杂步骤和昂贵原料，使微藻在药物递送领域具有广阔应用前景。
由于肿瘤细胞的快速增殖及异常血管形成，快速生长的实体瘤中广泛存在乏氧现象。肿瘤乏氧将极大影响放疗与光动力治疗等氧依赖疗法的治疗效果。因此，改善肿瘤的乏氧微环境将大大增强肿瘤的放疗/光动力治疗的效果。既往有研究尝试用纳米粒子在肿瘤原位产氧或给氧，以期提高治疗效果。但由于大多数纳米粒子可被肝脏和脾脏的单核吞噬细胞系统捕获，仅约 2%能顺利达到肿瘤部位，由此导致的给药剂量大及全身毒性限制了其应用。近年来，许多研究利用微藻的光合作用原位产氧改善肿瘤的乏氧情况，增强肿瘤治疗效果。
Zhong 等以螺旋藻为载体构建了一种光合生物杂交微纳泳体系统，应用浸涂工艺将超顺磁性的四氧化三铁纳米颗粒均匀涂布至螺旋藻表面，赋予其肿瘤靶向能力及磁共振成像特性。微纳泳体系统被静脉注射入 4T1 乳腺癌小鼠后，在外部磁场的控制下定向运动到缺氧 4T1 乳腺肿瘤部位，并通过原位产氧改善局部肿瘤微环境的乏氧状况，从而增强放疗效果。且螺旋藻中富含的叶绿素在射线照射后释放，作为光敏剂在激光照射下产生活性氧而杀伤肿瘤细胞，从而实现光动力治疗。放疗/光动力治疗的高效协同可大大增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，该光合生物杂交的微纳泳体系统除具有外部涂层带来的优异 T2 模式磁共振成像功能外，还拥有基于叶绿素的天然荧光成像和光声成像功能，实现改善肿瘤乏氧微环境及磁共振/荧光/光声三模态医学影像导航下的肿瘤诊断与治疗。Qiao 等则构建了红细胞膜工程化修饰的小球藻，可减少被单核吞噬细胞系统的免疫吞噬。与普通小球藻相比，红细胞膜工程化的小球藻表现出更高的稳定性，可更有效地富集于肿瘤部位。同时，红光照射时，其在肿瘤组织中产生大量氧气，可有效缓解肿瘤乏氧状态，实现放疗增敏效果，并在激光照射下结合叶绿素实现光动力级联治疗。研究者进一步阐明了红细胞膜工程化的小球藻联合放疗/光动力治疗抑制血管生成和诱导细胞凋亡从而消减肿瘤的机制。
Zhou 等报道了一种自养型光启绿色供氧引擎，其制氧量是常规无机制氧材料制氧量的 3 倍，通过藻酸钙包被抑制巨噬细胞的吞噬，且能在肿瘤部位长时间驻留来提供足够的氧气，从而提高光动力疗效。Lee 等开发了一种包含小球藻（Chlorella vulgaris，绿藻中的一种）和金纳米棒的水凝胶系统，原位注射至 4T1 乳腺癌小鼠的肿瘤部位，其能在660 nm激光照射下通过光合作用产生大量氧气，从而增加小鼠肿瘤局部的氧合血红蛋白。其中金纳米棒能够响应近红外激光的激发，可控地升高肿瘤局灶温度，扩张肿瘤周围血管。同时，水凝胶系统协同静脉注射阿霉素可以显著提高肿瘤的治疗效果。Li 等通过一步仿生硅化法将二氧化硅包覆小球藻获得一种生物杂交微藻系统，将其注入小鼠体内后因高渗透长滞留效应富集于肿瘤部位，其外部覆盖的二氧化硅能显著降低细胞毒性且提高其在肿瘤区域的生物活性和耐受性。肿瘤病灶氧气浓度的提高及叶绿素的释出能够实现级联增强放疗和光动力治疗，显著抑制肿瘤生长。微藻独特的原位产氧特性依赖光照。对于激光可穿透的表浅肿瘤疗效可，而针对深层次肿瘤则疗效欠佳。因此，提高深层次肿瘤的疗效可能是微藻研究下一步努力的方向。
来源：
论文《微藻在生物医学领域的研究进展》
任超杰，钟丹妮，周 民
1.浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009
2.浙江大学转化医学研究院，浙江 杭州 310029
