类风湿性关节炎（RA）是一种破坏性的系统性自身免疫性疾病，其特征是严重的滑膜炎和骨质流失，导致关节破坏和畸形。RA的主要病理生理过程涉及免疫系统的异常激活，导致滑膜炎症和随后的骨骼破坏。许多促炎细胞因子和免疫细胞参与这一过程。其中，滑膜巨噬细胞（SMs）是导致病变形成和加重的最突出细胞。SMs分泌各种类型的促炎细胞因子，过量产生活性氧（ROS），然后通过复杂的炎症网络骚扰关节炎滑膜微环境。SMs过度浸润滑膜导致关节免疫功能障碍，加速滑膜炎的进展，并导致破骨细胞活化和最终的骨侵蚀和关节破坏。破骨细胞是从单核-巨噬细胞谱系分化而来的多核巨细胞，负责骨吸收并在骨稳态中起核心作用。在RA的病理环境中，由于滑膜炎症，破骨细胞-成骨细胞轴严重破坏，导致破骨细胞功能增强和RA相关的骨破坏。

如今，症状性RA的临床治疗面临诸多挑战。最常用的治疗方法依赖于几种免疫抑制剂的组合，解决关节炎症。然而，只有三分之二的RA患者达到令人满意的临床缓解。此外，由于免疫系统的抑制，这些免疫抑制治疗通常会增加感染的风险。在RA进展中管理骨重塑也面临同样的困难。通过炎症抑制间接控制骨重塑是模棱两可的。Denosumab（抗核因子-κB配体抗体的受体激活剂）是一种RANKL单克隆抗体，通过与成骨细胞产生的RANKL结合直接抑制破骨细胞药物的骨吸收。它用于另一种破骨细胞相关疾病，即骨质疏松症，但在RA的临床应用中效果有限。这可能归因于不受控制的炎症持续激活炎性破骨细胞的形成。为此，开发新疗法，理想情况下针对关节滑膜炎和炎症相关的骨侵蚀，以及调节那些也可以干扰RA中骨稳态的炎症非依赖性因将有望重塑RA中的骨稳态。

天然钝顶螺旋藻（SP）是全球唯一作为食品进行商业养殖的微生物。它已广泛用于口服肿瘤、肠道疾病和贫血的临床前治疗。最近的研究扩大了SP通过静脉注射在磁驱动和货物输送中的应用，这证明了其作为静脉注射药物的生物相容性和生物安全性。已发现SP含有多种功能化合物，具有潜在的抗氧化、抗炎和免疫调节作用，使其成为处理RA复杂病理学的绝佳候选者。

本研究揭示了SP减轻细胞内氧化应激并促进SMs的促炎M1样至抗炎M2样复极化，重塑氧化还原平衡并抑制滑膜炎症。值得注意的是，SP在直接抑制RANKL诱导的破骨细胞分化方面也很有效，这在重塑RA中的骨稳态中起着协同作用。SP可以靶向巨噬细胞，通过微管相关蛋白1轻链3（LC3）介导的自噬和泛素介导的蛋白酶体降解加速Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的蛋白质降解。KEAP1失活后，核因子-e2p45相关因子2（NRF2）的表达和核易位增加，随后促进超氧化物歧化酶2（SOD2）和血红素加氧酶1（HO-1）等抗氧化蛋白的转录，并导致滑膜炎症的缓解。关节炎症的消退可以抑制炎性细胞因子诱导的破骨细胞活化，促进骨侵蚀的缓解。重要的是，SP由巨噬细胞膜（SP@M）设计而成，可在体内实现免疫逃逸和RA靶向。该SP@M恢复了滑膜微环境的平衡，最终在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中实现了骨重塑和软骨修复。与目前RA的治疗方法相比，SP在滑膜炎症和RANKL诱导的破骨细胞分化两个方面的治疗方法更有希望成为缓解RA的现成治疗方法。