虾青素属于类胡萝卜素,全称为3,3'-二羟基-4,4-二酮基-β-胡萝卜素,其化学式为C₄₀H₅₂O₄,分子结构包含共轭双键、羟基和不饱和酮基等特殊结构,可作为膳食补充剂。虾青素存在于海洋生物和微生物中，主要 来源包括微生物、藻类和某些海洋动物的合成,具有超强的抗氧化和抗炎作用。这些特性表明虾青素对人类健康具有重要的益处,并能预防心血管疾病。虾青素具有抗氧化能力，主要体现在2个方面: (1) 自由基清除,自由基是高度不稳定的分子,容易攻击细胞膜、蛋白质和DNA ,导致氧化应激；(2 )促进抗氧化酶活性,虾青素能够增强人体内抗氧化酶的活性。此外,虾青素还具有高效的抗炎性,通过抑制炎症信号通路的激活,减少炎症细胞的聚集和炎症因子的生成与释放。这与多条信号通路相关。

大量的实验研究结果表明虾青素在心血管疾病治疗中有潜在作用。这些研究为深入理解虾青素在心血管健康中的作用机制提供了基础，同时也为其未来在临床治疗中的应用奠定了理论基础。

2.1 高血压病

高血压病可由多种因素引|起,包括血管内皮功能异常、炎症、氧化应激和肾素血管紧张素醛固酮系统的激活等。学者首次发现在自发性高 血压大鼠中，虾青素通过介导一氧化氮刺激平滑肌鸟苷环化酶形成环鸟苷酸，引起血管平滑肌细胞舒张和改变血管壁结构,显著降低血压。研究发现，在高血压大鼠中,虾青素能通过抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的过度激活降低血压。学者Monroy-Rui也发现虾青素的降压作用与改善阻力血管内皮依赖性血管舒张功能和改善心血管重构有关, 并且发现虾青素可以减轻高血压动物的心室肥厚。观察喂养虾青素组和正常饮食组的自发性高血压小鼠发现,虾青素可以保护内皮细胞功能,防止高血压的发生。学者对自发性高血压大鼠的研究发现,虾青素通过降低氧化应激和改善线粒体功能来抑制血管平滑肌细胞的增殖,减少血管重构和僵硬,从而减轻高血压。有实验指出在高盐饲料( 8%NaCl )诱导高血压前期大鼠中,发现虾青素能够通过抑制活性氧/丝裂原活化蛋白激酶/核因子-KB(ROS/MAPK/NF-KB )通路的激活,减少促炎因子( TNF-C、IL-1B、IL-6 )的表达,改善盐诱导的高血压前期大鼠的血压。在人体实验中, Brudaraj对80名健康成年人每日给予2 mg虾青素服4周,结果发现受试者的收缩压显著降低。然而,在Spiller对35名健康成年人给予虾青素8周的实验中,受试者血压均正常,分析认为与剂量、受试者疾病状态等因素有关。因此在未来的研究中,应重点探索虾青素与其他降压药物的联合使用、不同剂量对于高血压患者的疗效差异等问题。

2.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病

动脉粥样硬化由脂质驱动,其中低密度脂蛋白( LDL)是导致其发生的主要因素,高密度脂蛋白(HDL )具有预防作用。补充虾青素能够降低血液中LDL和三酰甘油( TG )水平从而起到预防冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的作用。连续口服虾青素2周可以显著降低血清中的LDL水平,连续口服虾青素12周可以显著增加血清中的HDL水平。氧化应激和炎症是动脉粥样硬化发生、进展的重要因素。越来越多的证据表明,虾青素可以通过抗氧化、抗炎作用发挥心脏保护作用。有研究表明虾青素能够通过核因子E相关因子2/血红素加氧酶1(Nrf2/HO-1 )通路来保护心肌细胞。Nrf2是 虾青素的作用靶点, Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白( Keap1 )形成复合物存在于细胞质。在虾青素的作用下, Keap1-Nrf2复合物解离, Nrf2易位进入细胞核,诱导HO-1和醌氧化还原酶1(NQO1 )的转录。HO-1是应激反应蛋白,具有较强的抗氧化能力，对心肌细胞有保护作用。NQ01具有抗炎作用,可抑制各种炎症介质( TNF-a、IL-1B、 IL-6)mRNA的表达。

2.3 心力衰竭

氧化应激会加重心力衰竭(心衰)。研究发现,补充虾青素3个月后,心衰患者的氧化应激标志物水平降低,并且心功能得到改善。虾青素可以通过抑制氧化应激,防止氧化应激诱导的线粒体功能障碍,从而保护心脏。Brasil进一步研究发现虾青素通过依赖于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT )信号通路，上调转录因子Nrf2和HO-1 ,从而起到线粒体保护作用,延缓心衰的发生和进展。

2.4 心肌梗死

Toll样受体4(TLR4 )和NF- kB在心肌梗死的发生中扮演着重要角色。研究表明, TLR4是位于细胞质膜上的受体，TLR4与虾青素结合会激活NF-KB并诱导促炎分子的产生,从而导致心肌细胞凋亡。Zaafan等发现氧化应激参与了丙肾上腺素诱导的大鼠心肌梗死,而虾青素作为抗氧化剂可以显著抑制心肌梗死小鼠心脏组织中炎症介质的表达。这种作用可能与TLR4/NF- KB信号通路的激活有关。学者连续28 d给予心肌梗死大鼠虾青素(10 mg/kg )灌胃,发现虾青素通过促进M2型巨噬细胞极化,抑制炎症反应，从而减轻心肌梗死后的心肌纤维化。

细胞质内的白细胞抑制因子( Smad )蛋白发生磷酸化后会进入细胞核,转化生长因子-β1(TGF-β1)是驱动组织纤维化的主要因素,可以通过激活Smad2/3级联反应在多个组织中触发促纤维化反应, Smad2/3是心肌纤维化重要的影响因子。每天给予心肌梗死小鼠虾青素( 200 mg/kg),4周后发现虾青素的治疗可减轻心肌梗死后的心脏纤维化,虾青素通过直接抑制鞘磷脂磷酸二酯酶( SMPD1 ) , 从而间接抑制TGF-β1-Smad2/3信号通路。还有研究发现沉默调节蛋白1(SIRT1 )是位于细胞核的核蛋白, SIRT1通过减少R- Smads的乙酰化来促进虾青素的心脏保护功能。沈成等128]研究发现每天给予虾青素灌胃( 5 mg/kg )可以显著减轻急性心肌梗死大鼠的心肌细胞凋亡。介入治疗是急性心肌梗死的主要治疗方法。虽然及时恢复血流再灌注可以挽救心肌缺血患者的生命,但无法完全避免心肌再灌注后的损伤。心肌缺血再灌注损伤主要发病机制是线粒体氧化应激产生大量氧自由基,虾青素具有很强的清除氧自由基的能力,可以通过减弱钠钾泵/Src蛋白/活化氧信号通路来改善心肌细胞氧化应激损伤。

为了将虾青素传递到缺血心肌细胞的线粒体, 采用了具有线粒体靶向功能的纳米载体，即可以并入脂质双分子层的两亲性分子磷脂酰丝氨酸三甲基溴化铵盐( STPP ) ,载体将虾青素包裹在STPP脂质体内,使其在作用位点释放, 结果发现虾青素能够抑制线粒体氧化应激损伤,从而保护心肌细胞。

2.5 心肌病

内质网应激是内质网蛋白折叠能力破坏导致未折叠和错误折叠的蛋白质积累,内质网应激引起的细胞凋亡是酒精性心肌病发病的关键因素。葡萄糖调节蛋白78 (GRP78 )是肌醇需求酶1(IRE1 )、激活转录因子( ATF)-6和蛋白激酶R样内质网激酶( PERK ) -真核翻译起始因子( eIF-2a )信号通路的共同激活因子,这3种途径导致C/EBP同源蛋白表达增加,从而促进促凋亡蛋白Bax的磷酸化和激活, 释放凋亡因子,最终导致心肌细胞凋亡。虾青素通过抑制GRP78分子抗内质网应激,发挥心脏保护作用。

发现虾青素可调控MAPK和PI3K/AKT信号通路,抑制炎症因子的产生,降低脓毒性心肌病模型大鼠的死亡率。虾青素可以通过调节c-Jun氨基末端激酶( JNK)、p38和细胞外信号调节激酶的表达来影响MAPK信号通路。

另有研究发现PI3K/AKT信号通路通过调控下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和糖原合成酶激酶的表达来诱导心肌细胞凋亡可以减轻脓毒症心肌损伤。综上,虾青素能够通过抑制炎症因子的释放和减轻心肌细胞的氧化应激来延缓脓毒性心肌病的病理进程,虾青素还能够保护心肌细胞免受感染所致的细胞损伤,促进心肌的修复和再生。尽管虾青素在心肌病治疗中的具体机制尚不明确,但现有的实验结果表明,虾青素可能成为一种潜在的治疗方法,为这种严重心脏疾病的治疗提供新的思路和可能性。虾青素在心血管疾病中的信号通路见图1。

图1 虾青素在心血管疾病中的信号通路

学者发现16例心衰患者接受虾青素治疗3个月后氧化应激标志物水平降低,心功能得到改善。然而,该实验研究缺乏对照组,无法直接说明虾青素与心功能改善之间的因果关系。学者Kishimoto对24名健康成年人持续摄入虾青素14 d后检测血中LDL的变化,结果表明虾青素可以通过改善氧化应激、炎症反应等预防冠状动脉粥样硬化。此外, Park的研究表明,连续补充虾青素8周可在健,康的成年女性中发挥抗炎作用;该研究还对61例轻度TG升高的非肥胖患者进行了12周虾青素治疗,发现虾青素显著降低了患者血清TG水平,减少血中LDL ,可预防冠状动脉粥样硬化。意大利正在进行1项旨在检测通过给予受试者营养品组合(中含有虾青素0.5 mg )是否能改善炎症、血脂和内皮损伤标志物,从而预防冠心病发生的临床研究( NCT02422927 ) ,目前该研究结果尚未公开。虽然在动物实验研究中虾青素能够有效降低血压,但在人体实验中, Spiller研究发现虾青素对血压的影响与对照组相比差异无统计学意义。Birudaraju等研究也发现虾青素虽能降低血压,但是不能排除胶囊内其他成分的干扰,因此还需要更多长期和大规模的临床试验来证实虾青素对心血管疾病的益处。在2012年进行的一项意大利临床实验( NCT01647984)中,研究者通过补充营养药物组合(含有虾青素4 mg) , 观察其对良性室上性和室性早搏的影响。结果显示,该药物组合能够显著减少心律失常的发生，从而改善了受试者的生活质量。2013年意大利另1项临床实验研究了24例症状性室上性异位心律失常( 24h内至少300次)的成年人,接受营养药物组合(含有虾青素8 mg )治疗4周后,监测24 h动态心电图, 结果显示室，上性异位心律失常的数量减少。天然虾青素理化性质不稳定，容易分解破坏，虽有相关研究将天然虾青素制备成微胶囊以保护其稳定性,但其制作成本高且生物利用度低,在一定程度上限制了其应用。因此,选择合适的虾青素载体 ,才能解决虾青素稳定性和靶向性的问题,从而更好地指导虾青素在心血管领域的应用。

最新临床实验研究证明,口服虾青素在动物实验和人体实验中未见明显不良反应,欧洲食品安全局营养小组也证实口服虾青素是安全的。虾青素在预防和治疗心血管疾病方面显示出很好的应用前景,是有前景的研究领域。除了体外试验或动物试验研究外,还迫切需要在人体试验中获得更多可靠的证据以评估虾青素的实际益处,最终为心血管疾病患者提供膳食摄入量优化指南。