皮肤作为人体最大器官在体表形成外层覆盖，是维持机体内环境稳定及抵御外界有害因素侵袭的第一道屏障。当皮肤结构和功能完整性因手术、烧伤、血糖过高、静脉回流障碍等各种物理性、化学性、生物性和病理性等因素影响被破坏后可形成创面，且一旦处理不当，急性创面可向慢性创面发展。创面愈合过程受神经、体液、细胞、分子等的调节，如活性氧（ROS）和抗氧化水平能够影响创面的愈合进程。近年来，诸多研究学者指出，虾青素作为迄今已知的最强天然抗氧化剂，具有强大的抗氧化作用，能够有效清除过多的ROS，通过抑制过度氧化应激反应加快创面愈合，且还可通过抗炎、增强免疫、促进胶原蛋白合成等多途径参与创面的再生修复。在此背景下，为给予虾青素在临床中的进一步应用提供新的思路，本研究将其在创面愈合过程中的作用机制及研究进展进行了综述，现报道如下。

图1 虾青素分子结构与球棍模型图

虾青素具有独特的极性-非极性-极性分子结构，其分子中每个紫罗兰酮环有两个含氧基团羟基和羰基，使得其与其他类胡萝卜素相比，更适应细胞膜宽度，具有更有效的抗氧化活性，能够通过将自身插入细胞膜双分子层同时清除和淬灭细胞膜内部和外侧ROS和氧自由基（图2），有效抑制脂质过氧化作用，更好地维持细胞膜与线粒体结构和功能完整性。另外，虾青素不仅能够通过清除自由基调节氧化应激反应，还可通过基因调节激活内源性抗氧化系统，如通过激活核因子红系2相关因子2调节醌氧化还原酶抗体和血红素氧合酶-1的活性，进而抑制环磷酰胺诱导的氧化应激反应，故其抗氧化活性远超抗坏血酸、叶黄素、番茄红素、β-胡萝卜素、维生素C、维生素E等其他天然抗氧化剂，被公认为最有效的抗氧化剂。

图2 虾青素清除细胞膜内部和外侧ROS机制示意图

相关研究显示，虾青素除能够通过抑制创面氧化应激反应促进创面愈合外，还可通过减少巨噬细胞等分泌白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）等促炎因子加快创面修复。

2.1  减轻创面氧化应激损伤 

创面形成后，免疫细胞在各种细胞因子的刺激下聚集于损伤部位而产生ROS，其中低水平的ROS有利于保护组织免受病原菌侵袭，并刺激创面有效愈合，但长时间超过内源性抗氧化剂清除能力的过量产生ROS可造成氧化还原失衡，致使其与核酸、蛋白质、脂质等发生强烈反应，不可逆地破坏创面细胞，影响创面愈合。另有研究指出，ROS还可通过启动核因子κB等多条细胞信号通路引发慢性炎症反应，参与慢性难愈合创面的发生及发展。而虾青素的抗氧化活性极其突出，能够通过多途径调节创面氧化还原平衡状态，抑制氧化应激损伤，加速创面愈合，如Chittasupho C等的研究指出，虾青素可通过有效抑制自由基和基质金属蛋白酶（MMP）-1诱导的DNA和细胞损伤以及成纤维细胞中MMP-3的表达增加胶原蛋白含量，进而促进创面愈合；Fang Q等通过给予烧伤大鼠局部创面应用虾青素进行治疗发现，虾青素能够通过显著降低丙二醛的表达水平减弱烧伤诱导的氧化应激损伤，进而加快创面修复；Meephansan J等的研究显示，虾青素能够有效促进大鼠皮肤创面中Ⅰ型胶原蛋白和成纤维细胞生长因子的表达，并抑制氧化应激标志物iNOS的表达，进而加快组织修复；Aras-Tosun D等的研究指出，与仅用高葡萄糖培养基培养的牙龈成纤维细胞相比，在其基础上加用虾青素培养的牙龈成纤维细胞中ROS的表达水平更低，且细胞生长速率和活力更高，更有利于牙龈创面的愈合。

2.2  调控创面局部炎症反应 

创面早期适度的炎症反应有助于清除病原菌等有害物质，释放细胞因子趋化修复细胞，进而加快创面愈合，而持续过度的炎症反应或炎症反应紊乱则会导致急性创面迁延不愈而转变为慢性创面。近年来有研究指出，虾青素可参与炎症反应的调控，进而促进创面修复，如Park JH等的研究显示，虾青素能够通过抑制邻苯二甲酸酐诱导的特应性皮炎小鼠皮损组织中炎症细胞和肥大细胞的浸润降低TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平，进而加快皮损修复；Fang Q等的研究指出，虾青素可通过抑制白细胞等炎性细胞的浸润以及iNOS和COX-2等的活化减少脂多糖刺激的BV-2小胶质细胞中炎症因子的释放，促进烧伤创面愈合；Nishida Y等的研究显示，虾青素可通过降低核因子κB等通路活性减少iNOS和COX-2的表达，进而有效抑制紫外线诱导的炎症反应以及角质形成细胞的凋亡，从而抵御紫外线损伤。

2.3  促进创面胶原蛋白产生和修复细胞的迁移 

细胞外基质失调除能够影响创面愈合外，还可增加增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的形成风险，而虾青素可通过影响碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子的分泌调节细胞增殖及血管分布，还可通过抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-10的表达调节成纤维细胞中胶原蛋白的产生及重塑，进而在加速创面愈合的同时抑制瘢痕的增生，如Fang Q等的研究指出，虾青素能够通过提高bFGF的表达水平以及调节胶原蛋白的重塑，在加快大鼠Ⅱ度烧伤创面愈合的同时减轻瘢痕增生程度；Zarei F等的研究显示，虾青素能够改善创面微环境，进而影响胶原蛋白的合成与重塑、角质形成细胞的增殖和迁移，在促进创面上皮化的同时防止病理性血管生成和异常瘢痕形成；Ritto D等的研究发现，虾青素能够以时间依赖方式诱导丝状伪足和板状足形成、提高细胞分裂周期蛋白42和Rac1活性以及降低Rho亚家族蛋白A活性，进而促进角质形成细胞的增殖和迁移；Lephart ED的研究显示，虾青素与血小板源性生长因子、VEGF、TGF-β1和bFGF等联合应用能够通过促进血管生成以及抑制核因子κB通路活性诱导的炎症反应等多途径缩短创面愈合时间，改善愈后皮肤瘢痕增生程度；Manciula LG等的研究显示，虾青素能够显著抑制鼻黏膜术后创面纤维化，防止粘连的发生，且能够促进上皮组织修复。

3.1  虾青素制剂的研发 

天然虾青素主要存在于水产品和转基因植物，且对光、热、酸、碱、氧化物及酶等敏感性较高，故如何优化提取方法以提高其提取效率一直是研究的重点。目前，较为成熟的虾青素提取方式主要有酶提取法、负压空化法、高压均质法、离子液体法、脉冲电场法、超临界流体萃取法等。既往由于虾青素的水溶性差、化学性质不稳定、生物利用度低等特性，其在局部外用制剂中的应用比较局限。近年来，随着生物学、材料学和纳米科学的迅速发展，纳米颗粒、纳米纤维、脂质体等被广泛应用于虾青素相关制剂的制备，明显提高了虾青素的化学稳定性和生物利用度，如张雨凝等通过熔融乳化法与冷冻干燥法采用雨生红球藻将虾青素制备成柔性纳米脂质体冻干粉，明显提升了虾青素的稳定性及相对生物利用度，且具有一定的缓释效果；Oh H等通过用乳液蒸发法制备的卵磷脂纳米脂质溶胶（Lec NS）作为虾青素的载体发现，与游离虾青素相比，Lec NS载体虾青素的水溶性、化学稳定性以及体内外抗氧化活性更高，清除ROS及促进创面愈合能力更强；Lima SGM等的研究显示，采用新型给药递送系统搭载虾青素更能明显提升虾青素稳定性和生物利用度，进而增强其促创面愈合效果。

3.2  虾青素制剂在创面治疗中的应用

李福民等将外用虾青素脂质体应用于中波紫外线诱导的小鼠皮肤光损伤创面的治疗发现，外用虾青素脂质体能够明显提高超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性、减少MMP-13的释放，进而改善光损伤引起的病理变化。Meephansan J等将外用棕榈油搭载的虾青素应用于小鼠皮肤损伤创面的治疗发现，虾青素能够显著提高bFGF等的表达水平、降低iNOS等的表达水平，进而增加Ⅰ型胶原蛋白的合成，加快创面愈合，缩短创面愈合时间。

创面愈合作为组织修复的关键病理生理过程，其调控机制始终是再生医学领域的核心议题。虾青素凭借其独特的分子结构展现出强大的抗氧化、抗炎活性和良好的生物相容性，在减轻创面氧化应激损伤、调控创面局部炎症反应、促进创面胶原蛋白合成和修复细胞迁移，进而加快创面愈合方面发挥了重要作用。然而，虾青素水溶性差、稳定性低、生物利用度有限，尽管新型给药递送系统在一定程度上解决了上述弊端，但如何在提高其产量、降低生产成本的同时进一步增强其稳定性、最大限度保存其活性仍是目前亟待解决的难题。另外，现阶段关于虾青素应用于创面的研究多集中于动物模型实验，缺乏临床试验数据支持，且不同给药递送系统效果优劣性尚存争议，均有待进一步深入研究探索。

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